Science behind trials: como foram desenhados os estudos que estão mudando a forma de tratar pacientes com câncer?

Publicado em: 18/05/2019 - 17:05:26
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Em conferência do terceiro dia do Next Frontiers to Cure Cancer assinada pela AACR e LACOG a convite do A.C.Camargo Cancer Center, pesquisadores explicam a metodologia por trás de três estudos recentes que aumentaram exponencialmente o tempo de sobrevida de pacientes que não tinham chance de cura, ampliando os benefícios da oncologia personalizada 

A ciência por trás de três estudos recentes que resultaram em novos medicamentos que proporcionaram aumento exponencial do tempo de sobrevida de pacientes oncológicos que não tinham a perspectiva de cura foi o tema da principal conferência do sábado, 18, terceiro e último dia do Next Frontiers to Cure Cure. O evento, realizado no WTC, em São Paulo, está em sua quarta edição e foi organizado pelo A.C.Camargo Cancer Center. 

Atendendo ao convite da instituição paulista, o painel Science behind trials foi assinado pela American Association for Cancer Research (AACR) e pelo Latin American Cooperative Oncology Group (LACOG). Os três estudos escolhidos foram publicados na prestigiada revista científica The New England Journal of Medicine (NEJM).

Esses ensaios clínicos falam, respectivamente, sobre o ganho gerado por uma combinação de medicamentos para pacientes com câncer de mama metastático, sobre uma forma de se tratar pacientes adultos e jovens de acordo com o marcador celular independentemente do local de origem do tumor e sobre o clássico estudo que direcionou os holofotes para a imunoterapia. 

Na primeira parte da conferência, o oncologista clínico e investigador do Centro de Pesquisa em Oncologia da PUC do Rio Grande do Sul e chair do LACOG, Gustavo Werutsky, e o cientista médico do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Sarat Chandarlapaty, demonstraram como foi desenhado o estudo Paloma-3, que mostrou o impacto da combinação de Palbociclibe e Fulvestranto para pacientes com câncer de mama avançado. 

Apresentado na ESMO em 2018, em Munique, o estudo Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer evidenciou que as pacientes que responderam inicialmente à terapia hormonal na primeira linha eram mais sensíveis, portanto, melhor respondedoras, a esse tratamento de segunda linha. 

O trabalho mostrou que o palbociclibe, que é um inibidor de quinases dependentes de ciclinas 4 e 6 (CDK4/6), é eficaz para pacientes com câncer de mama que apresentam receptor de estrógeno positivo e HER-2 negativo. Para se chegar a essa conclusão, os pesquisadores randomizaram 51 pacientes em dois diferentes grupos. Eram pacientes que apresentaram progressão da doença após tratamento prévio com terapia endócrina. Um braço recebeu palbociclibe associado com fulvestranto e o outro recebeu placebo com fulvestranto. 

Entre as pacientes que foram sensíveis à terapia endócrina prévia, a mediana de sobrevida global foi de 39,7 meses no grupo palbociclibe-fulvestranto e de 29,7 meses no grupo placebo-fulvestranto. O medicamento está aprovado como primeira e segunda linhas de tratamento para câncer de mama avançado com receptor de estrógeno positivo e HER-2 negativo. 

O estudo abriu uma nova perspectiva para pacientes com câncer de mama metastático. Na reunião da ASCO, evento que começa em 31 de maio, em Chicago, haverá a apresentação da Fase III do Monaleesa-7, que avalia o papel do ribociclibe associado com terapia endócrina para pacientes com câncer de mama que estão na pré-menopausa e que apresentam receptor hormonal positivo. 

Terapia agnóstica

A segunda parte da conferência foi marcada pela discussão em torno da metodologia adotada no desenvolvimento do estudo que mostrou a eficácia do larotrectinibe em tumores positivos para fusão de TKR em pacientes adultos e pediátricos. A apresentação ficou por conta da cientista médica do Memorial Sloan-Kettering, Ping Chi e pela oncologista clínica do Hospital Mãe de Deus, de Porto Alegre e membro do Grupo Brasileiro de Oncologia Torácica, Ana Gelatti. 

Essa pesquisa, apresentada na ASCO em 2017 e publicada no NEJM com o título Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Childrens, é representativo de uma nova era da oncologia personalizada, que são as drogas agnósticas, que levam em conta a alteração molecular e não o tumor primário, ou seja, onde a doença está localizada. 

Reunindo adultos em fase 1, adultos e crianças em fase 1-2 e, por fim, em fase 2, adolescentes e adultos, esse ensaio clínico reuniu 55 pacientes que apresentavam tumor com fusão TRK. Refratários às terapias então recebidas, os pacientes, após um ano, apresentavam 71% de resposta ao larotrectinibe e 55% permaneciam livres de progresso da doença. Um resultado robusto que resultou em novembro de 2018 na aprovação deste medicamento pelo FDA, nos Estados Unidos. 

Imunoterapia, um novo pilar

Se juntando à cirurgia, radioterapia, quimioterapia e terapias-alvo, a imunoterapia é um novo pilar no combate ao câncer. É uma história que teve início com os cientistas James Allison, do MD Anderson, dos Estados Unidos, e Tasuku Honjo, da Universidade de Kyoto, no Japão, que descobriram o papel das moléculas CTLA-4 e PD-1 no sistema imunológico. Eles observaram que essas duas proteínas, sendo desligadas, permitiriam que os linfócitos T (células de defesa), se tornassem ativas e combatessem o tumor. A descoberta culminou no Prêmio Nobel concedido a ambos em outubro de 2018. 

Abriu-se uma nova fronteira para a imunoterapia, culminando no estudo PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency, apresentado em 2015 como plenária do congresso da ASCO e publicado no mesmo dia no NEJM. Na terceira parte da conferência do Next Frontiers, esse trabalho foi apresentado pela head do Departamento de Oncologia Clínica do A.C.Camargo, Rachel Riechelmann, e pelo também oncologista clínico e pesquisador do Grupo de Imuno-Oncologia Translacional do A.C.Camargo, Vladmir Cordeiro de Lima. 

No estudo de fase 2, os autores avaliaram a atividade clínica do pembrolizumabe em 41 pacientes com câncer que progrediram para metástase. O trabalho mostrou que aqueles que apresentavam falha nos mecanismos de reparo de DNA foram beneficiados pelo bloqueio deste ponto de verificação (PD-1) promovido pelo pembrolizumabe. Além disso, a pesquisa comprovou também que quanto maior é a carga de mutações que o tumor apresenta, maior é a taxa de sobrevida dos pacientes e menor o risco de morte ao receber a terapia com inibidor de checkpoint

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