Imunoterapia: novo
medicamento para
o câncer renal é
aprovado pela ANVISA
Imunoterapia: novo medicamento para
o câncer renal é
aprovado pela ANVISA

Publicado em: 28/11/2019 - 15:00

Outros dois tratamentos se mostram eficazes para o combate a tumores

A Food and Drug Administration (FDA) havia aprovado em maio o medicamento para imunoterapia avelumabe (BAVENCIO, EMD Serono, Inc.) em combinação com o axitinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes com carcinoma de células renais avançado (CCR). Agora, a aprovação no Brasil foi concedida pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).

As aprovações foram baseadas no JAVELIN Renal 101 (NCT02684006), um estudo de fase III, randomizado, multicêntrico e aberto de avelumabe mais axitinibe em 886 pacientes com CCR avançado não tratado, independentemente da expressão de PD-L1. Os pacientes foram randomizados para receber avelumabe 10 mg/kg a cada duas semanas em combinação com axitinibe 5 mg duas vezes ao dia por via oral, ou sunitinibe 50 mg uma vez ao dia por via oral durante quatro semanas seguido por duas semanas de pausa, até progressão radiográfica ou toxicidade inaceitável.

Os principais desfechos de eficácia foram sobrevida livre de progressão (SLP), avaliada por revisão central independente e sobrevida global (SG) em pacientes com tumores positivos para PD-L1. 

Os desfechos secundários foram SLP e SG na população total. Uma melhora estatisticamente significativa na SLP foi demonstrada em pacientes com tumores PD-L1 positivos (HR 0,61; IC 95%: 0,48, 0,79; p = 0,0001). 

Também foi demonstrada uma melhora estatisticamente significativa da SLP na população total (HR 0,69; IC 95%: 0,56, 0,84; p = 0,0002) em análise interina. A SLP mediana na população total foi de 13,8 meses para pacientes no braço avelumabe mais axitinibe e 8,4 meses para pacientes que receberam sunitinibe. Com um acompanhamento mediano de 19 meses, os dados de SG ainda são imaturos.

As reações adversas mais comuns (≥ 20% dos pacientes) de avelumabe em combinação com axitinibe foram diarreia, fadiga, hipertensão, dor musculoesquelética, náusea, mucosite, eritrodisestesia palmo-plantar, disfonia, apetite diminuído, hipotireoidismo, erupção cutânea, hepatotoxicidade, tosse, dispneia, dor abdominal e cefaleia. A hepatotoxicidade de grau 3 ou 4 ocorreu em 9% dos pacientes e resultou na descontinuação permanente de avelumabe ou axitinibe em 7%. Eventos adversos cardíacos ocorreram em 7% dos pacientes tratados com a combinação.

A dose recomendada de avelumabe para o CCR avançado é de 800mg a cada duas semanas em combinação com axitinibe 5 mg por via oral duas vezes ao dia.


Outras aprovações

Em abril, a FDA aprovou o pembrolizumabe (KEYTRUDA, Merck & Co. Inc.) mais o axitinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes com CCR. A aprovação no Brasil foi concedida pela ANVISA no dia 19 de agosto de 2019.

As aprovações foram baseadas no KEYNOTE-426 (NCT02853331), um estudo de fase III, randomizado, multicêntrico e aberto, conduzido em 861pacientes que ainda não haviam recebido terapia sistêmica para CCR avançado. 

Os pacientes foram incluídos independentemente do status de expressão do PD-L1 e foram aleatoriamente alocados para receber 200mg de pembrolizumabe por via intravenosa a cada três semanas em combinação com axitinibe 5mg por via oral duas vezes ao dia, ou sunitinibe 50mg por via oral uma vez ao dia por quatro semanas seguido de pausa por duas semanas. 

O tratamento continuou até a progressão confirmada da doença ou toxicidade inaceitável. O pembrolizumabe foi recebido por um período máximo de 24 meses.

As principais medidas de eficácia foram SG e SLP, avaliadas por uma revisão central independente. O trial demonstrou um ganho estatisticamente significativo em SG favorecendo a combinação de pembrolizumabe mais axitinibe, com redução do risco de morte em 47% (HR 0,53; IC 95%: 0,38, 0,74; p <0,0001). 

Com mortes relatadas em 18% dos pacientes, a SG mediana não foi alcançada em nenhum dos braços. A taxa de SG de 12 meses foi de 90% no braço do pembrolizumabe mais axitinibe e 78% nos tratados com sunitinibe. 

O estudo também demonstrou uma melhora da SLP para pacientes que receberam pembrolizumabe mais axitinibe (HR 0,69; IC 95%: 0,57, 0,84; p = 0,0001). A SLP mediana foi de 15,1 e 11,1 meses para aqueles que receberam pembrolizumabe mais axitinibe versus sunitinibe, respectivamente.

Alguns dados do estudo foram atualizados na ASCO Annual Meeting (Chicago, EUA) este ano. Para essa atualização, Brian Rini (Cleveland Clinic, Ohio, EUA) apresentou resultados para a análise de profundidade de resposta ao tratamento, mostrando que 94% dos 396 pacientes que receberam pembrolizumabe mais axitinibe sofreram uma redução no tamanho do tumor em comparação com 85% dos 388 pacientes tratados com sunitinibe. 

As taxas correspondentes para uma redução de 30% ou mais e uma redução de 60% ou mais no tamanho tumoral foram 77% versus 50% e 42% versus 16%, com 17% e 6% experimentando pelo menos uma redução de 80%, respectivamente. Uma resposta completa (desaparecimento dos tumores nas imagens) foi alcançada em 9% e 3%.

A hepatotoxicidade de grau 3 ou 4 ocorreu em 20% dos pacientes, resultando na descontinuação permanente de pembrolizumabe mais axitinibe em 13% dos pacientes. As reações adversas mais comuns ocorrendo em > 20% dos pacientes que receberam pembrolizumabe mais axitinibe foram diarreia, fadiga/astenia, hipertensão, hipotireoidismo, diminuição do apetite, eritrodisestesia palmo-plantar, náusea, estomatite/inflamação das mucosas, disfonia, erupção cutânea, tosse, e constipação.

A dose recomendada de pembrolizumabe para essa indicação é de 200mg a cada três semanas com axitinibe 5mg por via oral duas vezes ao dia.


Imunoterapia: eficácia na combinação de dois medicamentos 

Em abril de 2018, o FDA aprovou nivolumabe (Opdivo) e o ipilimumabe (Yervoy) para uso em combinação no tratamento de CCR avançado de risco intermediário ou baixo sem tratamento anterior. A aprovação pela ANVISA foi concedida no dia 15 de outubro de 2018.

Essas aprovações foram baseadas no ensaio clínico CheckMate 214, de fase III, no qual 1.096 pacientes foram aleatoriamente designados para receber nivolumabe 3mg/kg mais ipilimumabe 1mg/kg a cada três semanas por quatro doses, seguidos por nivolumabe 3mg/kg a cada duas semanas (n = 550) ou sunitinibe 50mg por dia durante quatro semanas, seguido de duas semanas de folga a cada ciclo (n = 546).

A eficácia foi avaliada em pacientes com risco intermediário/pobre seguindo os critérios do International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Foram incluídos 425 pacientes com risco intermediário (n = 334) e risco pobre (n = 91) no grupo nivolumabe/ipilimumabe e 422 com um risco intermediário (n = 333) e pobre (n = 89) no grupo sunitinibe. 

Entre os pacientes com doença de risco intermediário/pobre, a SG mediana não foi alcançada no grupo nivolumabe/ipilimumabe versus 25,9 meses no braço sunitinibe ([HR] = 0,63, P <0,0001). A SLP foi de 11,6 versus 8,4 meses (HR = 0,82, P = não significativo). A taxa de resposta objetiva foi de 41,6% versus 26,5% (P <0,0001). A eficácia da combinação não foi estabelecida em pacientes com doença de risco favorável.

Em uma atualização de 30 meses de acompanhamento, o benefício em SG de ipilimumabe/nivolumabe permanece acima do sunitinibe para os pacientes como um todo, bem como para pacientes de risco intermediário ou pobre. A sobrevida mediana não foi alcançada, em comparação com 37,9 meses para pacientes em uso de sunitinibe. Aos 30 meses, a SG foi de 64% no braço ipilimumabe/nivolumabe e 56% no braço sunitinibe.

A dose recomendada para essa indicação é nivolumabe 3mg/kg mais ipilimumabe 1mg/kg a cada três semanas por quatro doses, seguidos por nivolumabe 3mg/kg a cada duas semanas.

Texto de Daniel Garcia, oncologista clínico do A.C.Camargo Cancer Center

Imunoterapia Doutor Daniel Garcia